De seriemoordenaar 'De Tandenfee' slacht hele gezinnen af. Met tegenzin komt de gepensioneerde expert Will Graham (Edward Norton) terug bij de FBI om deze levensgevaarlijke moordenaar te helpen vangen.
Ten einde raad roept hij de hulp in van van Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins), een psychopaat die door Will Graham zelf achter tralies is gezet. Alleen is Hannibal niet erg gewillig om Graham te helpen bij zijn zoektocht.
