Nadat The Bride (Uma Thurman) O-Ren Ishii en Vernita Green heeft vermoord, staan er nog drie mensen op de hitlijst die ze heeft samengesteld nadat ze uit haar vier jaar lange coma ontwaakte.
Twee leden van de Deadly Viper Assassination Squad staan nog op haar lijstje. De meedogenloze Budd (Michael Madsen) en de valse Elle Driver (Daryl Hannah). Haar voormalige opdrachtgever Bill, die de Deadly Vipers op haar afstuurde, bewaart ze voor het laatst. Haar missie wordt wat gecompliceerder wanneer ze erachter komt dat haar doodgewaande dochter nog blijkt te leven.
